Nouvelles

Aug 01, 2023

STING chimiquement programmé

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 4584 (2023) Citer cet article 1786 Accès à 11 Détails d'Altmetric Metrics Le microenvironnement tumoral (TME), souvent immunosuppresseur, peut entraver le système immunitaire

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 4584 (2023) Citer cet article

1786 Accès

11 Altmétrique

Détails des métriques

Le microenvironnement tumoral (TME), souvent immunosuppresseur, peut entraver l'évasion immunitaire et la réponse aux thérapies de blocage des points de contrôle. L'activation pharmacologique de la voie STING crée un TME immunologiquement chaud, cependant, l'administration systémique pourrait conduire à des réponses inflammatoires indésirables hors cible. Ici, nous générons un petit panel de promédicaments activables par l’estérase, basés sur la structure de l’agoniste non nucléotidique de STING, MSA-2, qui sont ensuite incorporés de manière stable dans une vésicule liposomale pour une administration intraveineuse. Les propriétés pharmacocinétiques et la capacité de stimulation immunitaire des promédicaments délivrés via des liposomes (SAProsomes) sont améliorées par rapport à la forme médicamenteuse libre. En effectuant un dépistage d'efficacité parmi les SAProsomes incorporant différents promédicaments dans des modèles de tumeurs syngéniques de souris, nous constatons que des performances thérapeutiques supérieures reposent sur une administration améliorée vers les compartiments tumoraux et lymphoïdes souhaités. Le meilleur candidat, le SAProsome-3, stimule fortement la sécrétion de cytokines inflammatoires et crée un paysage immunitaire tumoricide. Notamment, lors de son application sur des modèles murins de cancer du sein ou de mélanome, le SAProsome-3 provoque une rémission durable des tumeurs établies et une survie post-chirurgicale sans tumeur tout en diminuant la charge métastatique sans toxicité systémique significative. En résumé, nos travaux établissent la preuve de principe pour une thérapie agoniste STING mieux ciblée, plus efficace et plus sûre.

L'immunothérapie anticancéreuse utilisant des inhibiteurs du blocage des points de contrôle immunitaires (ICB) (par exemple, les anticorps anti-PD-1/PD-L1 et anti-CTLA-4) a obtenu un succès clinique remarquable, produisant des réponses thérapeutiques durables et à long terme dans plusieurs types de cancer1. Cependant, seul un petit sous-ensemble de patients bénéficie de ce traitement2. De nombreuses tumeurs inaccessibles sont immunologiquement froides, caractérisées par une infiltration abondante d'immunosuppresseurs tout en étant dépourvues de lymphocytes infiltrant la tumeur, permettant ainsi d'échapper à la surveillance immunitaire3,4. Par conséquent, la plupart des cancers présentent un caractère réfractaire de novo écrasant aux anticorps ICB approuvés par la Food and Drug Administration5,6,7. Par conséquent, des approches immunothérapeutiques efficaces au-delà de celles ciblant directement la réponse immunitaire adaptative devraient bénéficier à de larges populations de patients atteints de cancer et sont donc désespérément nécessaires8,9,10,11.

Le stimulateur des gènes de l'interféron (STING) est un récepteur de signalisation intracellulaire qui régule la voie immunitaire innée et est essentiel au déclenchement de l'immunité antitumorale12. L'activation pharmacologique de STING via des dinucléotides cycliques endogènes (CDN), tels que le guanosine monophosphate-adénosine monophosphate cyclique 2′, 3′ (cGAMP), qui provoque l'induction d'interférons de type I (IFN) et d'autres cytokines proinflammatoires. Cela stimule en outre l’activation des cellules dendritiques (DC) et la présentation croisée des antigènes tumoraux, inversant ainsi la désertification immunitaire de la tumeur13,14. Des efforts considérables ont été concentrés sur le développement de dérivés de CDN qui imitent le cGAMP15,16,17 endogène. Cependant, l'efficacité de ces agonistes est considérablement compromise en raison de l'instabilité métabolique et de l'élimination rapide de l'organisme après une administration systémique. L’administration thérapeutique d’agonistes STING à base de CDN dans le cytosol des cellules cibles est difficile en raison du caractère hydrophile élevé et de la charge négative de la molécule18,19. De plus, les agonistes de STING à petites molécules injectés par voie intraveineuse peuvent engendrer une dissémination systémique incontrôlée et des réponses inflammatoires généralisées20. Ainsi, les essais cliniques actuels impliquant des agonistes STING à base de CDN se concentrent sur l’injection intratumorale directe, ce qui limite leur mise en œuvre clinique aux patients présentant des tumeurs solides accessibles21,22. Cependant, la stimulation de l’immunité antitumorale via un régime systémique intraveineux confère un avantage notable dans l’élimination des lésions cancéreuses non résécables chirurgicalement, et en particulier des lésions cancéreuses métastasées23. Les défis mentionnés ci-dessus ont provoqué des recherches sur les systèmes d’activation de STING pour la conduite et l’expansion rapide de leurs essais d’immunothérapie pour lutter contre le cancer. MSA-2 est un agoniste non nucléotidique activant STING récemment développé. Cet agent a été administré par voie orale dans des études animales, bien que sa faible biodisponibilité orale et son entrée cytosolique inadéquate puissent limiter son efficacité antitumorale24. Nous avons émis l'hypothèse que le fragment carboxyle (10-OH) de la molécule MSA-2 pourrait expliquer sa faible compatibilité avec les supports de médicaments et que cela pourrait être amélioré via une dérivatisation chimique rationnelle.